Columbia (VS) – Amerikaanse onderzoekers hebben een belangrijke stap gezet in de verdere ontwikkeling van xenotransplantatie. Ze creëerden biggetjes waarvan de organen veel minder snel worden afgestoten door het afweersysteem van de mens.


Elke dag worden tientallen patiënten opgenomen in het ziekenhuis omdat één of ander vitaal orgaan niet langer functioneert. Alleen met een orgaantransplantatie kunnen ze nog gered worden. Omdat er echter een tekort is aan doororganen, kunnen velen niet geholpen worden. Zo wachten in de VS meer dan 75 000 Amerikanen op een orgaan. Elke dag overlijden er onder hen zestien. In Europa is de situatie lichtjes beter, niettemin blijven patiënten soms zonder hulp. Volgens Eurotransplant stonden er op 30 december 2000 in België en Luxemburg 858 mensen op de wachtlijst terwijl er dat jaar 803 transplantaties werden uitgevoerd. In Nederland wachtten er 1440 patiënten en werden 569 organen overgeplant. Vaak blijft de zoektocht naar een geschikt orgaan zo moeilijk dat familieleden ten einde raad een deel van een orgaan afstaan.

Dier als donor
Een mogelijke alternatieve bron van organen zijn dieren, waarbij men om medisch-technische redenen, maar ook op basis van ethische argumenten, vaak aanneemt dat varkens een geschikt brondier zouden zijn. Zonder speciale maatregelen stoot het menselijke immuunsysteem echter al na enkele minuten een geïmplanteerd varkensorgaan af. Deze hyperacute afstoting wordt veroorzaakt door antistoffen die reeds kort na de geboorte in het menselijk bloed aanwezig zijn. Ze zijn gericht tegen de zogenaamde galactose-alha-1,3-galactose-suikergroepen ofwel alfa-Gal-suikers. Deze korte suikergroepen bevinden zich voornamelijk op het oppervlak van varkenscellen. Van zodra de varkenscellen in contact komen met menselijk bloed worden ze bedekt met antilichamen en treedt een vernietigende cascade in werking zodat de lichaamsvreemde varkenscellen worden vernietigd.
Onderzoekers van het Amerikaanse bedrijf Immerge BioTherapeutics en de Universiteit van Missouri-Columbia willen varkens ontwikkelen die geen alfa-Gal-suikers meer op hun cellen dragen. Hierdoor wordt de hyperacute afstoting vermeden. Op de website van het tijdschrift Science beschrijven de onderzoekers de eerste stappen die ze daartoe hebben gezet.

Deze genetisch gewijzigde en gekloonde biggen zijn een belangrijke stap in de ontwikkeling van xenotransplantatie, het transplanteren van dierorganen naar mensen.

Bij het varken worden de alfa-Gal-suikers geproduceerd door het enzym alfa-1,3-galactosyltransferase (GTF). Als men het gen dat codeert voor dit eiwit kan uitschakelen, worden de membranen van de varkenscellen niet meer met deze suikers bezaaid. In gentechnologische vaktermen spreekt men dan van een GTF-'knock-out'-varken. Een moeilijke klus, want tot nu toe slaagde er nog niemand in om een dergelijk varken te ontwikkelen, in tegenstelling met bijvoorbeeld ‘knock-out’-muizen waarvan er inmiddels duizenden in diverse laboratoria werden gecreëerd.
De onderzoekers van Immerge BioTherapeutics en de Universiteit van Missouri gingen in de celcultuurfles aan de slag met foetale varkenscellen. Ze slaagden erin om in de cellen één van de galactosyltransferasegenen uit te schakelen. Elke varkenscel heeft echter twee dergelijke genen, één gen is afkomstig van de biologische moeder, één van de vader. Omwille van technische redenen lukt het vrijwel nooit om in één en dezelfde cel beide genen tegelijkertijd uit te schakelen. Daarom moeten de onderzoekers eerst varkens creëren waarin één gen onklaar is. Deze varkens produceren met hun gezonde gen nog steeds een functioneel GTF-eiwit, maar als men ze met elkaar kruist, kunnen er biggetjes ontstaan waarin beide GTF-genen onklaar zijn. Deze varkens hebben dan geen alfa-Gal-suikergroepen meer op hun cellen.

Klonen op zijn Dolly’s
De eerste taak bestond er dus in om vanuit de foetale varkenscellen, waarin in het laboratorium één gen was uitgeschakeld, een geheel nieuw varken op te kweken. Dat kan alleen met behulp van kerntransplantatie ofwel de kloontechniek op zijn Dolly’s. De onderzoekers plantten de kern van de genetisch gewijzigde foetale cellen over naar lege eicellen waarna ze de pre-embryo’s opgroeiden in draagzeugen. Het resultaat zijn vier, op het eerste gezicht, gezonde biggetjes.
Met de varkentjes die nu geboren zijn, en die dus partiële ‘knock-outs’ zijn, wil Immerge BioTherapeutics verder kweken om volledige ‘knock-outs’ te maken. Pas dan kan men nagaan of het probleem van de hyperacute afstoting van varkensorganen is opgelost.

Peter Raeymaekers