UTRECHT (NL) – Onderzoekers van de faculteit farmacie van de Universiteit Utrecht hebben een molecuul gevonden dat samen met DNA de celmembraan kan passeren. De ontdekking is een stap op weg naar gentherapie zonder gebruik van virussen.


Twee Utrechtse promovendi, Petra van de Wetering en Jong-Yuh Cherng onderzochten de mogelijkheid om erfelijk materiaal samen met een dragermolecuul de celmembraan te laten passeren. Genetisch materiaal alleen kan namelijk niet zelfstandig de kern van de cel in komen. De negatief geladen celmembraan stoot het negatief geladen DNA af. Bovendien is een DNA-molecuul te groot om door de poriën van de celmembraan te komen.

Kanker, aids, hemofilie, taaislijmziekte, sikkelcelanemie, hart- en vaatziekten, griep, reuma, suikerziekte, hepatitis. Dit is een greep uit de aandoeningen waarbij gentherapie (het overbrengen van erfelijk materiaal naar de cel met als resultaat een therapeutisch voordeel) hulp zou kunnen bieden. Bij conventionele gentherapie brengen verzwakte virussen DNA in de kern. Deze virale dragersystemen zijn gemaakt om de cel binnen te dringen en DNA af te leveren. Het gebruik van virussen heeft echter een groot nadeel. De kans bestaat dat het verzwakte virus een imuunrespons opwekt of dat het verzwakte virus met behulp van in het lichaam aanwezige virussen weer actief kan worden. De Utrechtse onderzoekers vervingen in hun onderzoek virussen door polymeren.

Wensen
Bij polymeren denkt iedereen aan plastic zakken en gebruiksvoorwerpen, maar deze moleculen zitten ook in verven, shampoos en haarlak. Een polymeer uit haarlak blijkt nu een goede drager te zijn voor DNA. Het gebruik van polymeren in onderzoek naar gentherapie is niet nieuw. “Dat zijn kant-en-klare polymeren. Onze polymeren kun je relatief eenvoudig veranderen en aanpassen aan je wensen,” ligt Van de Wetering toe.

Van de Wetering, chemicus van origine, sleutelde aan dit, uit een beperkt aantal basisbouwstenen opgebouwde molecuul. Ze varieerde met het aantal aftakkingen en de lengte van het molecuul tot ze de optimale drager verkreeg. Cherng onderzocht de farmaceutische aspecten van het polymeer.

Het positief geladen polymeer bindt zich aan het negatief geladen DNA. Het zo ontstane complex is veel minder negatief geladen dan het DNA alleen. Sterker nog, het polyplex, zoals de wetenschappers het complex van polymeer en DNA noemen, is zelfs licht positief geladen. Bovendien zorgt het polymeer ervoor dat het DNA een stuk kleiner wordt. Het polyplex past vervolgens wel door de membraan.

Om te bewijzen dat het DNA echt naar de kern van een cel getransporteerd is, hebben de onderzoekers een beproefd proces gebruikt. Het proces gaat uit van het feit dat DNA in de celkern wordt overgeschreven en vertaald wordt in eiwitten. Het DNA dat aan het polymeer bindt, bevat de informatie om een blauw eiwit te maken. Als de celkern blauw kleurt, dan is het DNA dus in de kern gekomen, overgeschreven en vertaald. Wordt de cel niet blauw, dan is het DNA niet vertaald en vormt zich geen eiwit. De onderzoekers namen blauwe cellen waar en concludeerden dat het complex werkt.

Octrooi
In haar onderzoek maakte Van de Wetering gebruik van een dierlijke cellijn; losse cellen die onder kunstmatige omstandigheden in het laboratorium worden gekweekt en bewaard. “Je hebt dan geen proefdieren nodig en tenminste altijd cellen op voorraad.”

Voordat de vinding voor gentherapie geschikt is, moet er nog een hoop gebeuren. Een eerste stap naar gentherapie is het proces verder ontwikkelen, zodat het niet alleen in een cellijn plaatsvindt, maar in complete organismen. Deze overstap van cel naar organisme is tot nu toe nog een probleem en zal verder onderzocht worden. Het bedrijfsleven heeft zich nu op de dragers gestort en een octrooi van de universiteit gekocht.

David Redeker