Het molecuul colibactine, dat een rol speelt bij het ontstaan van darmkanker, blijkt eigenlijk een wapen tussen darmbacteriën onderling. Het wekt dodelijke ‘zombievirussen’ in rivaliserende bacteriecellen tot leven. Het molecuul is niet alleen giftig voor bacteriën, maar ook voor mensen. Tumoren kunnen een bijeffect zijn van de bacterie-oorlog in onze darmen.
Wetenschappers van de Harvard-universiteit in de Verenigde Staten hebben ontdekt wat het molecuul colibactine precies doet in de darmen. Onderzoekers kwamen het molecuul vaak tegen in de darmen van mensen met darmkanker, maar het bleef onbekend welke rol dit molecuul precies speelt.
Nu publiceren de onderzoekers in het wetenschappelijke blad Nature dat colibactine eigenlijk een wapen is waarmee verschillende soorten bacteriën elkaar te lijf gaan. Darmbacteriën hebben zo’n wapen nodig, omdat ze met elkaar strijden om ruimte in onze drukbevolkte ingewanden.
Kunnen fagen helpen in de strijd tegen antibioticaresistentie?
Faagtherapie kan de toegenomen antibioticaresistentie het hoofd bieden. Deze kleine virussen kunnen specifieke bacteriën doden.
Om te concurreren, produceren sommige darmbacteriën giftige stofjes die rivaliserende soorten doden, genaamd bacteriotoxines. Het molecuul colibactine is zo’n toxine. Dit gif doodt de buurbacteriën indirect: het wekt in hun cel sluimerende virussen tot leven.
Dit ongewone mechanisme is nooit eerder gezien. De wakker geschrokken ‘zombievirussen’ vermenigvuldigen zich snel. De enorme infectie die dit veroorzaakt, doodt die bacterie.
Zwaar geschut
Het team van microbioloog Emily Balskus ontdekte de werking van dit molecuul door verschillende bacteriën samen te kweken in een zogeheten co-cultuur. Toen ze colibactine-producerende bacteriën samen lieten groeien met bacteriecellen vol slapende zombievirussen, zagen de onderzoekers dat de hoeveelheid virusdeeltjes snel vermeerderden. De hoeveelheid bacteriën met virussen nam juist af, want die bacteriën overleefden het experiment niet.
Als controle kweekten ze colibactine-producerende bacteriën samen met bacteriën zonder virussen. Hier zagen ze dat er geen bacteriën stierven. Het molecuul is dus alleen dodelijk als de bacteriecel die het doelwit is virussen bevat.
Colibactine doet bacteriën de das om door bacterieel DNA te beschadigen. De onderzoekers ontdekten dat colibactine ervoor zorgt dat er verkeerde verbindingen worden gevormd binnen de dubbele helix van het DNA. Hierdoor komt een zogenoemde ‘SOS-respons’ op gang. Onder invloed van deze stressrespons worden de sluimerende zombievirussen massaal weer tot leven gewekt.
De wakker geschrokken zombievirussen gaan veel meer virussen produceren. Een enorme infectie is het gevolg. De bacteriecel zit al snel barstensvol met alle nieuwe virusdeeltjes. De bacterie knapt uit elkaar… en is dood. Colibactine blijkt zwaar geschut: het kan bijna alle bacteriecellen aanvallen die virussen bevatten. Zo houdt colibactine de groei van bacteriepopulaties in het darmmicrobioom in toom.
Uit de hand gelopen oorlog
Colibactine dook vaak op in darmkankeronderzoek. In de menselijke genen die darmkanker veroorzaken, is DNA gevonden dat de aanmaak van het molecuul in gang zet. Alleen al de aanwezigheid van het molecuul lijkt genoeg om darmkanker te veroorzaken in muizen. Tot nu toe begrepen onderzoekers echter niet welke rol dit molecuul hier precies bij speelt.
Balskus’ onderzoek suggereert nu dat darmkanker nevenschade kan zijn van de strijdende darmbacteriën. Colibactine beschadigt namelijk niet alleen het DNA in bacteriën, maar ook in mensen en dieren. Niet goed gerepareerde DNA-schade kan leiden tot tumoren.
Het effect van het ‘zombiemolecuul’ heeft Balskus’ team wel kunnen ontrafelen, maar de structuur en volledige functie van het molecuul is niet achterhaald. ‘Het kan moeilijk zijn om een stofje uit een bacteriecel te halen om te analyseren’, zegt moleculaire microbioloog Dennis Claessen van de Universiteit Leiden, die niet betrokken was bij het onderzoek. ‘Dat komt doordat bacteriën stofjes vaak maar in hele lage hoeveelheden produceren.’
Claessen was verrast door het onderzoek. ‘Ik heb nog nooit een indirect antibioticum gezien, zoals ik colibactine noem. Dit is heel interessant.’ Verder onderzoek is nodig om de productie van colibactine en het effect ervan op ons darmmicrobioom te begrijpen. Deze kennis kan helpen de schadelijke effecten van colibactine te beperken.
