Biologen hebben aangetoond dat een combinatie van eiwitten een rol speelt bij het samenkomen van een zaadcel en een eicel. Hiervoor maakten ze gebruik van een Nobelprijswinnend AI-model.
Het leven van bijna elk dier begint met het samensmelten van een zaadcel en een eicel. We kunnen die bevruchting in het lab uitvoeren, maar toch is er nog veel onbekend over hoe dit proces – waarbij de twee cellen aan elkaar plakken, in elkaar opgaan en volledig versmelten – precies verloopt.
Twee verschillende onderzoeksgroepen hebben nu een tipje van de sluier opgelicht. Ze gebruikten daarvoor het AI-programma AlphaFold, dat onderzoekers eerder deze maand de Nobelprijs voor Scheikunde opleverde. De onderzoeksteams ontdekten dat een eiwitcomplex – bestaande uit drie zaadcel-eiwitten – een belangrijke rol speelt bij het samensmelten van voortplantingscellen van zebravissen, muizen en mensen. De resultaten in de wetenschappelijke tijdschriften eLife en Cell.
De mug gedijt bij het steeds zoutere water
Verzilting vormt een probleem voor veel dieren en planten die in zoet water leven. De huismug kan echter wel tegen het stijgende zoutgehalte.
Kennis over het bevruchtingsproces kan helpen om onvruchtbaarheid te begrijpen. Ook kan het bijdragen bij het ontwikkelen van anticonceptiemiddelen, in het bijzonder voor mannen.
Geen sleutel in slot
Om te kunnen samensmelten, moet de zaadcel eerst contact maken met de eicelmantel, de zogeheten zona pellucida of glashuid. Vervolgens moet de zaadcel herkend worden door de eicel, zodat hij kan vastplakken aan het celmembraan. Daarna smelten de celmembranen samen. Tenslotte worden de twee voortplantingscellen een.
Eerder onderzoek had al vastgesteld dat op spermacellen een eiwit zit dat noodzakelijk is voor deze samensmelting. Dat eiwit kreeg de naam IZUMO1, naar een Japanse huwelijksschrijn. Het was ook al bekend dat eicellen op hun oppervlak een eiwit dragen dat cruciaal is voor het proces. Dat kreeg de naam JUNO, naar de Romeinse godin van het huwelijk.
IZUMO1 en JUNO bleken bovendien aan elkaar te binden. Maar het was meteen duidelijk dat het samensmelten van eicel en zaadcel niet simpelweg het een sleutel (IZUMO1) was die in een slot (JUNO) past. Onderzoekers gingen daarom op zoek naar de overige onderdelen van het samensmeltingsmechanisme.
In de afgelopen jaren zijn er meer puzzelstukjes ontdekt. Zo bleek bij spermacellen ook het eiwit SPACA6 mee te doen. Het eiwit Bouncer, bij visseneicellen, en CD9, bij zoogdiereicellen, bleken ook belangrijk te zijn voor het efficiënt samensmelten van de celmembranen.
AI-hulp
Om te achterhalen hoe de ontdekte eiwitten op het oppervlak van zaadcellen en eicellen samenwerken, riepen de twee onderzoeksgroepen de hulp in van AlphaFold Multimer. Dit onderdeel van het AI-programma AlphaFold analyseert hoe verschillende eiwitstructuren samen eiwitcomplexen kunnen vormen.
Het onderzoeken van het samenspel van deze eiwitten is niet eenvoudig, zegt biochemicus Gavin Wright, van de Universiteit van York in het Verenigd Koninkrijk, die betrokken was bij het eLife-artikel. ‘Met name bij zoogdieren zijn eicellen namelijk zeldzaam, waardoor er niet veel materiaal beschikbaar is. Bovendien is het mengen van menselijke zaadcellen en eicellen in het lab – volledig terecht – zeer gereguleerd.’ Het AI-computerprogramma AlphaFold is daarom een waardevolle toevoeging op de schaarse labexperimenten.
‘We hadden AlphaFold Multimer eerder al gebruikt om modellen van de menselijke eicelmantel (glashuid) te genereren’, zegt Wrights collega, bioloog Luca Jovine van het Karolinska-instituut in Zweden. ‘Het was dus logisch om dezelfde aanpak toe te passen op het vraagstuk van deze samensmelting.’
Eiwitcomplex
Bij beide onderzoeksgroepen voorspelde het AI-programma dat er een eiwitcomplex op de zaadcel betrokken is. Dat complex bestaat uit drie eiwitten: IZUMO1, SPACA6 en TMEM81. Het bestaan van dit laatste eiwit was bekend, maar zijn rol niet.
Jovine, Wright en collega’s stellen voor dat dit driedelige eiwitcomplex kan binden aan het eicel-eiwit JUNO en misschien ook aan CD9. Dat ondersteunt het idee dit complex inderdaad een rol speelt bij de bevruchting.
Labwerk
In het Cell-artikel tonen onderzoekers aan dat dit eiwitcomplex ook bindt aan het Bouncer-eiwit op eicellen van vissen. Bovendien testte deze onderzoeksgroep de AI-voorspellingen in het lab. Zie lieten zien dat het uitschakelen van het eiwit TMEM81 bij zebravissen en muizen hetzelfde effect had als het uitschakelen van IZUMO1 of SPACA6. Dat bewijst dat dit derde eiwit inderdaad ook een cruciale rol speelt bij de bevruchting. Ook demonstreerden ze dat de drie eiwitten samen een complex vormen bij zebravissensperma.
Deze resultaten zijn een belangrijke stap vooruit, zegt Jovine. Maar er is nog meer werk te doen. ‘Het precieze mechanisme hoe de geslachtscellen van gewervelde dieren samensmelten, is nog steeds grotendeels onduidelijk’, zegt hij. ‘En ik denk dat we allemaal willen weten hoe dat gebeurt.’
