‘We leven omdat we voortdurend doodgaan’

Meestal sterven lichaamscellen een stille, geprogrammeerde dood, soms barsten ze als een ballon terwijl ze luidkeels immuuncellen om hulp vragen. Biomedicus Vishva Dixit ontrafelt de onderliggende processen van de verschillende vormen van celdood. Hiermee legt hij de basis voor behandelingen van uiteenlopende ziekten zoals kanker, alzheimer en sepsis. Voor zijn onderzoek ontving hij de Dr. A.H. Heinekenprijs voor de Geneeskunde.

The English translation of this article can be found here.

Elke seconde gaan er een ­miljoen cellen dood in ons lichaam. Dat komt neer op een kilogram aan dode cellen per dag. Ons lichaam ontdoet zich van deze cellen omdat ze oud, beschadigd of gemuteerd zijn, en vervangt ze door nieuwe cellen. Dit reinigingsproces is ­essentieel voor het leven, maar het balanceert op een dunne draad. Sterven er te weinig cellen, dan stapelen gemuteerde cellen zich op, wat kan leiden tot kanker. Als er meer cellen doodgaan dan ons ­lichaam kan vervangen, leidt dit tot degeneratieve ziekten zoals alzheimer.

LEES OOK

‘Er komt een moment dat we een grieppandemie niet kunnen voorkomen’

Ron Fouchier staat aan de frontlinie in de strijd tegen de griep. Met nieuwe vaccins wil hij ons beschermen tegen toekomstige pandemieën.

Vishva Dixit, vicepresident van de afdeling Early Discovery Research van biotechnologie­bedrijf Genentech in San Francisco, bestudeert de machinerie die verantwoordelijk is voor het proces van celdood. Want hoe beter we dit kunnen doorgronden, hoe ­beter we ook ziekten zoals kanker en ­alzheimer kunnen begrijpen.

‘We leven omdat we voortdurend doodgaan’, zegt Dixit. ‘Maar lange tijd was het een groot mysterie hoe onze cellen precies tot sterven worden gebracht – wat de aard van de moordenaar was’. Hij betrad het onderzoeksveld van de celdood in een interessante tijd. Begin jaren negentig hadden onderzoekers een ‘doodreceptor’ op het celoppervlak ontdekt. Activatie van deze receptor leidde uiteindelijk tot celdood. Maar hoe precies, dat was allerminst duidelijk. Daarnaast had de Amerikaanse bioloog Robert Horvitz een gen ontdekt dat een belangrijke rol speelt bij geprogrammeerde celdood in de worm C. elegans, wat hem in 2002 de Nobelprijs opleverde. Lang was niet duidelijk wat dat gen precies deed, maar uiteindelijk bleek het te coderen voor een zogeheten protease: een soort ‘moleculaire schaar’. Zodra deze schaar wordt geactiveerd, versnippert hij de inhoud van de cel, waardoor de cel doodgaat. ‘Wij begonnen ons af te vragen of er in andere organismen, waaronder mensen, ook zo’n protease actief is’, zegt Dixit. ‘Daarom deden we een experiment met een eiwit dat wordt geproduceerd bij een infectie met het koepokkenvirus. Dit eiwit remt de familie van proteasen. Als we de doodreceptor prikkelden in aanwezigheid van deze remmer, bleken de cellen niet dood te gaan en zonder deze remmer wel. Hieruit konden we opmaken dat een protease uit deze familie een rol moest spelen bij de celdood.’

Jaren later identificeerden ze de specifieke moleculaire schaar die de cel kapotknipt. Ze noemden hem Yama, naar de hindoeïstische god van de dood. Tegenwoordig staat deze protease bekend onder de ietwat saaiere naam ‘caspase-3’. Maar er bleef een groot vraagstuk over: hoe activeert de doodreceptor de moleculaire schaar? ‘De receptor had geen voor de hand liggende manier van signaleren. Hij leek op niets wat we kenden’, zegt Dixit. Uiteindelijk ontdekte hij dat er een paar tussenstappen waren: via verschillende boodschappermoleculen activeert de receptor uiteindelijk de moleculaire schaar. De kennis van deze signaleringsroute vormt de basis van verschillende baanbrekende behandelingen die je tegenwoordig terugziet in ziekenhuizen. Zo is met deze kennis bijvoorbeeld immuuntherapie bij kankerpatiënten verbeterd, door ervoor te zorgen dat immuuncellen deze kettingreactie in gang zetten en zo kankercellen doden.

Die kilo aan cellen die dagelijks in jouw lichaam het loodje leggen, daar voel je niks van. Maar naast deze ‘stille’ vorm van celdood – apoptose – is er ook nog een ‘luide’ celdood: necrose. Die treedt bijvoorbeeld op bij een snee, infectie of brandwond. Stervende cellen waarschuwen dan immuuncellen om het gevaar te komen opruimen: ze brengen een ontstekingsreactie op gang om bijvoorbeeld ziektekiemen te vernietigen. Dixit ontdekte dat cellen verschillende sensoren hebben voor specifieke vormen van gevaar (bijvoorbeeld een ziektekiem of schade aan het celmembraan), maar dat deze vervolgens via dezelfde route een ontstekings­proces op gang brengen.

‘Necrotische celdood lijkt op een waterballon waarin je een naald prikt’

Deze bevindingen zijn van belang voor het behandelen van steriele ontstekingen – ontstekingen zonder ziektekiem, zoals een bacterie, virus of parasiet. ‘Steriele ontstekingen vormen de kern van veel ziekten in de welvarende wereld’, zegt Dixit. ‘Ze zitten bijvoorbeeld achter atherosclerose (aderverkalking), dat tot hartaanvallen leidt. Bovendien versnellen steriele ontstekingen degeneratieve ziekten zoals artritis (gewrichtsontsteking) en alzheimer. Onze droom is om een manier te vinden om steriele ontstekingen te remmen, zonder dat je de ontstekingsrespons in z’n geheel remt. Dat maakt je namelijk zeer gevoelig voor ziektekiemen.’

Omdat schade aan het celmembraan steriele ontstekingen op gang brengt, kun je je richten op de receptor die die schade detecteert: NLRP3. Lang heerste de gedachte dat het niet mogelijk zou zijn om remmers te ontwikkelen voor specifiek die receptor. ‘Maar Mohamed Lamkanfi, een voormalig postdoc-onderzoeker in mijn lab, liet in 2017 zien dat dit wel degelijk mogelijk is’, zegt Dixit. ‘Hij gebruikte hiervoor verwanten van sulfonylurea, een klasse mole­culen die wordt gebruikt bij de diabetesbehandelingen. Deze remmers waren niet erg krachtig, waardoor had een zeer hoge concentratie nodig had. Maar hij demonstreerde ermee dat het mogelijk is, wat ervoor zorgde dat andere onderzoekers het veld betraden om krachtigere remmers te ontwikkelen. Nu wordt een aantal NLRP3-remmers klinisch getest voor de behandeling van steriele ontstekingen.’

Bloedvergiftiging

Soms is er wel een ziekteverwekker in het spel, maar reageert het lichaam daar veel te heftig op. Dit is het geval bij sepsis (bloed­vergiftiging). Bacteriën zoals salmonella of E. coli veroorzaken dan een extreem heftige ontstekingsreactie. ‘Jaarlijks overlijden zeven miljoen mensen aan sepsis’, zegt Dixit. ‘En ondanks alle inspanningen is er nog geen ­effectieve behandeling.’ Maar er is hoop: Dixit ontdekte dat er een alternatieve signaleringsroute is waardoor sepsis ontstaat. Dit opent de deur naar nieuwe behandelmethoden.

‘Lange tijd was het een groot mysterie hoe onze cellen precies tot sterven worden gebracht’

In zijn onderzoek maakt Dixit veelvuldig gebruik van muizen die genetisch zijn gemodificeerd zodat ze één specifiek gen missen. Door ze te vergelijken met muizen die dat gen wel hebben, kun je achterhalen in welke processen dat gen een rol speelt. Maar in 2011 ontdekte Dixit bij toeval dat muizen die veel worden gebruikt in het onderzoeksveld, en waar honderden onderzoeksartikelen op gebaseerd zijn, niet één gen, maar wel twee genen missen. Ze missen niet alleen het gen voor ‘caspase-1’, een enzym dat een ontstekingsreactie op gang brengt, maar ook het gen voor een ander enzym: ‘caspase-11’. ‘Alle conclusies die over caspase-1 waren getrokken, konden dus net zo goed op caspase-11 slaan’, zegt Dixit. ‘We begonnen ons af te vragen wat caspase-11 dan deed, en modificeerden muizen zodat ze alleen het gen voor caspase-11 misten. We ontdekten dat deze muizen niet reageerden op een klasse bacteriën waar salmonella en E. coli toe behoren. Daaruit konden we concluderen dat deze bacteriën caspase-11 activeren, maar we wisten nog niet hoe. De grote verrassing was dat één ­molecuul van de bacteriën hiervoor verantwoordelijk is: LPS (lipopolysacharide). En dit is precies het molecuul waarvan al ­bekend was dat het verantwoordelijk is voor de meerderheid van de septische shocks.’

Alternatieve route

De Amerikaanse immunoloog Bruce Beutler had eerder een andere receptor geïdentificeerd die op LPS reageert, zodat men dacht dat sepsis via deze receptor ontstaat. In 2011 ontving hij hiervoor de Nobelprijs. Maar in 2013 ontdekte Dixit dus dat er nog een andere route is naar sepsis. Sterker nog, hij liet met zijn onderzoeksgroep zien dat deze route veel belangrijker is, in ieder geval bij muizen. ‘Als je een remmer kunt ontwikkelen voor caspase-11 of een van de eiwitten in de signaleringsroute, dan heb je een nieuwe mogelijkheid om een behandeling voor deze ziekte te vinden’, zegt Dixit. ‘Mijn dierbaarste hoop is dat we medicijnen kunnen vinden die op deze route inwerken en zo de rampzalige effecten van sepsis op de mensheid verminderen.’

Momenteel onderzoekt Dixit in meer ­detail hoe de necrotische celdood eruitziet. ‘We leren standaard dat deze celdood lijkt op een waterballon waar je een naald in prikt: hij knapt en de vloeistof wordt alle kanten opgeslingerd. We ontdekten onlangs dat een membraaneiwit, NINJ1, dit explosieve proces enorm versnelt. Het grote mysterie is: waarom? Mijn hypothese is dat dit ziekteverwekkers zoals intracellulaire bacteriën en virussen snel de cel uit lanceert, zodat immuuncellen ze direct kunnen opruimen. ­Bovendien vernielt de barstende cel hiermee in één klap de omgeving die intracellulaire bacteriën en virussen nodig hebben om te repliceren. Dit is slechts een hypothese, ik kan er helemaal naast zitten. Maar dat is het prachtige aan onderzoek: je mag over dit soort dingen nadenken en vervolgens uitzoeken of je gelijk hebt.’

CV
Vishva Dixit (Kisii, Kenia, 1956) studeerde geneeskunde aan de Universiteit van Nairobi in Kenia. In 1981 vertrok hij naar de Verenigde ­Staten voor een medisch residentie-­trai­nings­­­programma aan de Washington-universiteit in St. Louis. Vanaf 1986 was hij verbonden aan de pathologie-afdeling van de Universiteit van ­Michigan, waar hij in 1995 werd benoemd tot hoogleraar. Vanaf 1997 bekleedde hij verschillende functies bij het biotechbedrijf Genentech. Sinds 2005 is hij hier vicepresident van de afdeling Early Discovery Research. Tussen 1999 en 2008 was hij tevens adjunct-hoogleraar farmaceutische chemie aan de Universiteit van ­Californië in San Francisco. Dixit heeft meer dan vijftig patenten op zijn naam staan.

Onderzoek
Vishva Dixit onderzoekt hoe ons lichaam het proces van geprogrammeerde celdood (apoptose) reguleert. Hij ontdekte welke enzymen hierbij betrokken zijn en hoe ze elkaar in een kettingreactie activeren. Deze kennis wordt onder andere gebruikt voor het verbeteren van immuuntherapie voor kankerpatiënten, waarbij immuuncellen deze kettingreactie in gang ­zetten en zo kankercellen doden. Daarnaast onderzoekt Dixit ook necrose, de celdood die optreedt bij bijvoorbeeld een snee, brandwond of infectie. Stervende cellen waarschuwen hierbij immuuncellen om het gevaar te komen opruimen: ze brengen een ontstekingsreactie op gang. Dixits bevindingen kunnen leiden tot verbeterde behandeling van onder andere artritis, alzheimer en sepsis.

Heinekenprijzen
Elke twee jaar krijgen vijf gerenommeerde ­internationale wetenschappers en één kunstenaar de Heinekenprijzen toegekend. In 1964 riep Alfred Heineken de Dr. H.P. Heinekenprijs voor de Biochemie en Biofysica in het leven, als eerbetoon aan zijn vader. Later volgden de ­Heinekenprijzen voor de Kunst, de Geneeskunde, de Milieuwetenschappen, de Historische Wetenschap en de Cognitieve Wetenschappen.