In onze cellen zitten 23 paar chromosomen, die elk bestaan uit een lange, in elkaar gevouwen streng DNA. Aan de uiteinden van elk chromosoom zitten bijzondere stukjes DNA, die essentieel zijn voor ons functioneren. Titia de Lange, hoogleraar celbiologie en genetica aan de Rockefeller-universiteit in New York, wist de geheimen van deze telomeren te ontrafelen. In 2012 ontving ze hiervoor de Heinekenprijs voor de Biochemie en Biofysica.
‘Telomeren lossen een heel basaal biologisch probleem op’, vertelt De Lange. ‘Als een cel een los eindje DNA detecteert, zonder telomeer, herkent hij dit als beschadigd DNA. Hij zet de celcyclus stop en gaat de schade repareren.’ Eind jaren 80 stortte De Lange zich op de vraag: hoe maken cellen onderscheid tussen gebroken DNA en de natuurlijke uiteinden van chromosomen? Ze identificeerde samen met vakgenoten een complex van zes eiwitten die aan de telomeren binden en de chromosoomuiteinden beschermen tegen het reparatiemechanisme. Een prachtig resultaat, maar daarmee was het mysterie nog niet opgelost. De grote vraag bleef: hóé beschermen deze eiwitten die uiteinden?
‘Het duurde zo’n 20 jaar om dat te begrijpen’, zegt De Lange. ‘Een van de belangrijkste trucs is dat een van de beschermende eiwitten een lus maakt van het chromosoomuiteinde, en dat vervolgens terugstopt in het DNA. De cel herkent het eind nu niet meer, omdat het weggemoffeld is. Een prachtig elegante oplossing.’
Doet-ie ’t of doet-ie ’t niet?
De meeste grote keuzes in het leven zijn een gok. Gelukkig kan wetenschap helpen om beter onderbouwde besluiten te nemen.
Aanvankelijk geloofden veel vakgenoten deze verklaring niet, en dus verzamelde De Lange steeds meer bewijs. ‘We ontdekten onder andere dat als we dit specifieke eiwit weghaalden uit cellen, de telomeren opeens wél als DNA-schade werden gezien. De cel probeerde deze ‘schade’ te repareren door chromosomen aan elkaar vast te maken.’ Een cruciaal bewijsstuk vergaarde De Lange in 2015. ‘We bekeken chromosomen met de beeldvormingstechniek STORM van Xiaowei Zhuang. Hiermee konden we de lus duidelijk in beeld brengen, en laten zien dat die zich opende als we het eiwit weghaalden.’
Tumoronderdrukking
Naast het beschermen van de chromosoomuiteinden hebben telomeren nog een belangrijke functie: het onderdrukken van tumoren. ‘Telomeren worden korter bij elke celdeling’, vertelt De Lange. ‘Op deze manier kunnen cellen in feite het aantal celdelingen bijhouden. Tumorcellen delen veel vaker dan normale cellen. Daardoor zijn de telomeren al vrij snel ‘op’. Ze beschermen de uiteinden van de chromosomen niet meer, en de cel stopt met delen.’
Samen met klinisch genetici van het Radboud UMC in Nijmegen onderzocht De Lange mensen uit families waarin buitengewoon vaak kanker voorkomt. ‘We ontdekten dat zij een mutatie hadden die leidde tot ongebruikelijk lange telomeren bij geboorte. Daardoor kunnen cellen veel vaker delen voordat de telomeren op zijn. Deze mensen ontwikkelden soms wel vijf verschillende soorten kanker voordat ze 70 werden. Daaraan kun je zien hoe krachtig die bescherming tegen tumoren dankzij de telomeren normaal gesproken is.’
Tumorcellen hebben helaas wel een truc in huis om dit tumoronderdrukkende systeem te omzeilen: ze kunnen de cel telomerase laten aanmaken, een enzym dat de telomeren herstelt. De Lange: ‘We zouden in staat moeten kunnen zijn om de activiteit van telomerase te remmen, en zo te zorgen dat de telomeren van kankercellen weer korter worden, waardoor ze uiteindelijk stoppen met delen. Naar mijn mening is dit nog steeds een van de beste kandidaten voor kankerbehandelingen. Dit is niet mijn eigen expertisegebied, maar ik hoop dat de grote farmaceutische bedrijven weer op zoek zullen gaan naar medicijnen die de activiteit van telomerase remmen. Ze hebben hier twintig jaar geleden aan gewerkt en hebben het toen opgegeven. Maar tegenwoordig zijn er talloze nieuwe methoden en uitgebreide databases met moleculen en medicijnen.’
Veroudering
Tegelijkertijd vraagt een andere groep wetenschappers zich juist af of je telomerase in normale cellen kunt activeren, en zo veroudering kunt afremmen. Het korter worden van telomeren is namelijk ook een van de redenen dat weefsels verouderen. ‘Ik ben hier erg huiverig voor’, zegt De Lange. ‘Het korter worden van telomeren is juist een prachtig tumoronderdrukkingsmechanisme. Al zou het al mijn rimpels wegnemen, dan nog zou ik niet willen knoeien aan dat belangrijke mechanisme.’
60 jaar Dr. H.P. Heinekenprijs voor de Biochemie en Biofysica
In 2024 vieren de Heinekenprijzen, de grootste internationale wetenschapsprijzen van Nederland, hun 60-jarige jubileum. Ter ere van dit jubileum duiken we in de geschiedenis van de prijs waar het mee begon: de Dr. H.P. Heinekenprijs voor de Biochemie en Biofysica. Wetenschappers die deze prijs de afgelopen 60 jaar ontvingen, ontrafelden onder meer de geheimen van DNA, cellen en eiwitten. Daarmee legden ze de basis voor nieuwe medische toepassingen.
Dit artikel kwam tot stand in samenwerking met de Stichting Alfred Heineken Fondsen.