Promotie
Dr Chien-Hung Yu promoveerde eind vorig jaar aan de Universiteit Leiden. Hij onderzocht onder leiding van zijn copromotor dr Rene Olsthoorn RNA structuren die zorgen voor RF. Ik was zijn promotor.
Het proefschrift van dr Yu kreeg de titel mee: “Structural diversity of frameshifting signals: reprogramming the programmed”.
Eiwitsynthese in menselijke cellen
De genetische code is in het humane DNA vastgelegd in tripletten en wordt via het bijbehorende boodschapper RNA (mRNA) met exact dezelfde tripletten gebruikt voor de eiwitsynthese door ribosomen, onze cellulaire eiwitmachines.
De nachthemel wordt een knipperende kermis
Columnist Ans Hekkenberg schilt een appeltje met bedrijven die lomp omspringen met de nachthemel.
De ribosomen gebruiken de in humaan RNA vastgelegde tripletten voor het koppelen van specifieke aminozuren tot eiwitten. 1 triplet codeert voor 1 specifiek aminozuur; bijvoorbeeld AUG codeert voor methionine.
Het is van belang dat onze ribosomen keurig triplet nr 1 gebruiken voor aminozuur nr 1, opschuiven naar triplet nr 2 en die gebruiken om aminozuur nr 2 te kiezen en te koppelen aan aminozuur nr 1, etc.
Onze ribosomen behoren dus per triplet te werken. Anders raakt de codering in de war en ontstaan in onze cellen niet functionele eiwitten.
Ribosomale frameshifting
Echter, in geïnfecteerde humane cellen kan virus RNA zoals HIV-1 RNA in een vastgelegd percentage de menselijke ribosomen dwingen de tripletcodering te veranderen, doordat een van de drie onderdelen van de triplet een stapje terug of vooruit wordt geduwd.
De tripletten AUG-AAU-AGU- worden na een RF bijvoorbeeld veranderd in AUG-GAA-UAG, U.. .
Het resultaat is voor de virussen een voordelig “foutje”. Het ribosoom zal vanaf de frameshift nu opeens geheel andere tripletten gaan vertalen in geheel andere aminozuren: er ontstaat een geheel ander eiwit.
En heel bijzonder, het tweede viruseiwit is eveneens functioneel.
Het voordeel van een virus is dat het op deze wijze 2 eiwitten kan maken voor de prijs van 1 gen en in feite 1 RNA. Het ene eiwit zonder RF, het andere met RF.
Pseudoknopen en Haarspelden
Hoe ontstaat RF nu juist in virus mRNAs. RNA moleculen kunnen allerlei structuren aannemen.
Bepaalde RNA structuren houden het ribosoom een tijdje vast zodat het ribosoom in combinatie met nog andere RNA onderdelen 1 stapje naar voor of naar achter kan glijden.
Deze bijzondere structuren lijken op een pseudoknoop of op een haarspeld. Dr Yu heeft zeer uitgebreid bestudeerd hoe bepaalde RNA structuren bijdragen aan een efficiënte RF.
Een RF structuur hoeft geen onderdeel te zijn van het mRNA. Binding van een mRNA aan een ander RNA met een RF-induceerbare structuur kan leiden tot RF in het mRNA.
Toekomstige toepassingen
Bepaalde ziektebeelden zijn ontstaan door mutaties met als resultaat een veranderd leesraam in het mRNA en dus een niet functioneel eiwit.
In een zieke cel ingebrachte kleine RNA moleculen, met bijvoorbeeld een door dr Yu ontworpen pseudoknoop, kunnen in principe de ontstane ziekteverwekkende mutatie door RF ongedaan maken en een functioneel eiwit opleveren.
Toepassing van de door dr Yu verkregen kennis kan hopelijk in de toekomst een aantal genetische ziekten behandelbaar maken.
