Niets is niet wat het lijkt. Leegte, stilte of het duister zijn het toneel van allerlei wetenschappelijke processen die vaak maar half worden begrepen. In het boek Niets verkennen redacteuren van New Scientist al die aspecten.
In deze voorpublicatie staan we stil bij de kracht van placebo’s, ofwel pillen die geen werkzame stof bevatten maar toch werken. Bedreigt het placebo-effect de geloofwaardigheid van moderne geneeskunde?
Het leek een goed idee, totdat ik de elektroden zag. De witte jas van dr. Luana Colloca bood weinig geruststelling. ‘Heb je er bezwaar tegen om een reeks elektrische schokken te ontvangen?’ vroeg ze.
‘Er komt een moment dat we een grieppandemie niet kunnen voorkomen’
Ron Fouchier staat aan de frontlinie in de strijd tegen de griep. Met nieuwe vaccins wil hij ons beschermen tegen toekomstige pandemieën.
Ik kon moeilijk nee zeggen. Dat was immers waarom ik hier was. De mentor van Colloca, Fabrizio Benedetti van de universiteit van Turijn, had me uitgenodigd om hun placebo-onderzoek uit de eerste hand te ervaren. Colloca gespte een elektrode vast op mijn onderarm en plaatste me in een ligstoel tegenover een beeldscherm. ‘Probeer je te ontspannen’, zei ze.
Allereerst bepaalden we mijn pijnschaal door na te gaan wat de zwakste stroom was die ik kon voelen en wat de maximale sterkte was die ik kon verdragen. Toen vertelde Colloca me dat voordat ik nog een schok kreeg, er op het beeldscherm een rood of een groen licht zou verschijnen.
Een groen licht betekende dat ik een milde schok zou ontvangen. Een rood licht betekende dat de schok zwaarder zou zijn, zoals wanneer je schrikdraad aanraakt. Ik hoefde slechts de pijn aan te geven op een schaal van 1 tot 10, van licht tot heftig.
Na een kwartier en wat leek honderden schokken eindigde het experiment met een reeks milde schokken. Dat dacht ik tenminste, totdat Colloca me vertelde dat die laatste schokken in feite allemaal krachtig waren.
Ik had die laatste reeks ‘schrikdraadschokken’ ervaren als een reeks zachte tikken op de arm omdat mijn brein was geconditioneerd om geringe pijn te verwachten bij het zien van een groen licht – een voorbeeld van het placebo-effect.
Benedetti volgde de procedure met een lach op zijn gezicht. Hij was er niet zeker van of zijn team bij mij een placeborespons kon opwekken, aangezien ik wist dat ik zou worden misleid. Maar ik trapte er volledig in, zo bleek.
Dat is de kracht van placebo. Ooit dacht men dat het iets eenvoudigs was, waarmee weinig meer gemoeid was dan de kracht van positief denken. Laat mensen geloven dat ze een goede medische verzorging krijgen, al gaat het maar om iets simpels als een suikerpil of een vriendelijke aai over de bol, en in veel gevallen zullen ze zich beter gaan voelen zonder verdere medische inmenging.
Benedetti en anderen beweren nu dat de werkelijke aard van het placebo-effect veel ingewikkelder is. Het placebo-effect, zo blijkt, zorgt voor een hoop verwarring. Vooral geneesmiddelenonderzoeken leveren problemen op, zegt Benedetti. ‘Een onwerkzaam geneesmiddel kan in een standaardonderzoek beter scoren dan een placebo.’ Het tegendeel kan ook waar zijn, merkt Ted Kaptchuk van de Harvard Medical School in Boston op. ‘Vaak presteert een werkzaam geneesmiddel in een standaardonderzoek niet beter dan een placebo, zelfs als we ervan overtuigd zijn dat het middel daadwerkelijk werkt’, zegt hij.
Sommige onderzoekers zijn zo overrompeld door de uitkomsten van hun onderzoeken dat ze oproepen tot het schrappen van de term ‘placebo’. Anderen opperen dat de laatste ontdekkingen de fundamenten van de op bewijzen gebaseerde geneeskunde, de evidence-based medicine, ondermijnen. ‘Het placebo-effect ruïneert de geloofwaardigheid van de geneeskunde’, zegt Benedetti.
Hoe heeft het zover kunnen komen? Het fundament van de op bewijzen gebaseerde geneeskunde is immers het klinische onderzoek, dat het placebo-effect moet uitsluiten. Als je een geneesmiddel zoals een nieuwe pijnstiller test, moet dat als volgt gaan. Allereerst rekruteer je proefpersonen. Vervolgens deel je proefpersoon in willekeurige groepen in, zodat voorkeuren bij het kiezen van de groepen geen rol spelen. De ene groep krijgt de pijnstiller, de andere groep krijgt een nepbehandeling. Alles wat je dan hoeft te doen, zou je denken, is die twee groepen vergelijken.
Het is echter niet zo eenvoudig, omdat op dat punt het placebo-effect zijn intrede doet. Als mensen verwachten dat een experimentele pijnstiller werkt, zal die in enige mate inderdaad werken, net zoals bij mij het zien van groen licht de pijn van de schokken verminderde. Als de mensen in de controlegroep weten dat ze een neppil ontvangen terwijl de mensen in de andere groep weten dat ze het ‘echte’ geneesmiddel ontvangen, dan kan het erop lijken dat de experimentele pijnstiller beter werkt dan de neppil, terwijl het verschil tussen de groepen in feite volledig uit het placebo-effect verklaarbaar is.
Het is dus van wezenlijk belang om de proefpersonen niet te vertellen wat ze krijgen. Zelfs degenen die de test uitvoeren mogen van niets weten, zodat ze niets kunnen verraden. Daarmee ontstaat de gouden standaard van klinische onderzoeken, het dubbelblinde gerandomiseerde onderzoek met controlegroep. Dat schakelt het placebo-effect niet uit, maar zorgt ervoor dat het in beide groepen in gelijke mate optreedt. Het ligt dan voor de hand dat bij een dubbelblind onderzoek elk ‘extra’ effect in de groep die het echte geneesmiddel ontvangt volledig kan worden toegeschreven aan de lichamelijke effecten van dat geneesmiddel.
Benedetti heeft echter laten zien dat dit niet noodzakelijk waar is. Zijn eerste studies op dit gebied betroffen een bestaande pijnstiller, een CCK-antagonist. Allereerst voerde hij een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek met controlegroep uit. Zoals verwacht voldeed de CCK-antagonist beter dan de placebo. Standaarduitleg: de CCK-antagonist is een effectieve pijnstiller. Maar nu komt het verbijsterende. Als Benedetti aan proefpersonen hetzelfde geneesmiddel gaf zonder te vertellen dat het om een pijnstiller (of een placebo) ging, sorteerde het middel geen pijnstillend effect. ‘Als het een echte pijnstiller is, verwachten we geen verschil met de open, routinematige toediening’, zegt hij. ‘Maar wat we ontdekten is dat de geheime CCK-antagonist de pijn totaal niet verlichte.’
Benedetti’s team heeft sindsdien laten zien dat het de combinatie van de verwachting van de patiënt plus de toediening van de CCK-antagonist is die de productie van pijnstillende endorfinen stimuleert. Dat er bij pijnstillers sprake kan zijn van een placebo-effect, is in principe al bekend sinds 1978. Wat Benedetti onthulde is dat de wisselwerking tussen een geneesmiddel en het placebo-effect nog ingewikkelder in elkaar zit dan wetenschappers tot dusver dachten. Zijn werk doet namelijk vermoeden dat de CCK-antagonist in feite geen pijnstiller in de gebruikelijke zin is, maar meer een placeboversterker. Datzelfde kan ook opgaan voor andere geneesmiddelen.
‘We kunnen er nooit helemaal zeker van zijn wat een geneesmiddel nu werkelijk doet’, zegt Benedetti. ‘De handeling van het toedienen van een geneesmiddel activeert in de hersenen van een patiënt een ingewikkelde keten van biochemische gebeurtenissen.’ Een geneesmiddel zou kunnen wisselwerken met deze door verwachtingen geactiveerde moleculen en daarmee de interpretatie van onderzoeksresultaten vertroebelen. Dat zou ook kunnen gelden voor enkele nogal beroemde, en lucratieve middelen. Benedetti ontdekte bijvoorbeeld dat diazepam (valium) na een operatie de angst van patiënten niet vermindert, tenzij ze weten dat ze het innemen. Het placebo-effect is noodzakelijk wil het effectief zijn. Het is nog onduidelijk of dat ook geldt voor andere werkingen van diazepam.
nepmedicijn maar vaak genoeg herhaalt, vergroot dat het placebo-effect. Afbeelding: ANP
Zelfs bij geneesmiddelen die onafhankelijk van de verwachtingen van de patiënt directe uitwerkingen hebben, kan de verwachting de sterkte van deze uitwerkingen beïnvloeden. Als je patiënten niet vertelt dat ze een morfine-injectie krijgen, moet je voor een pijnstillend effect minstens 12 milligram toedienen, terwijl als je het wel vertelt veel lagere doses al effect sorteren. Dergelijke ontdekkingen bewijzen dat we de manier waarop klinische onderzoeken worden uitgevoerd, moeten veranderen, zegt Benedetti. Hij denkt dat dit geldt voor alle placebo-gecontroleerde onderzoeken, en niet alleen voor de onderzoeken aan situaties waarin placebo’s een sterk effect hebben, zoals bij pijn.
Tot de alternatieven behoort Benedetti’s verborgen-behandelingbenadering, waarbij deelnemers niet altijd wordt verteld wanneer ze een geneesmiddel krijgen, en de ‘gebalanceerde placebo-opzet’, waarin sommige proefpersonen verteld wordt dat ze het geneesmiddel toegediend krijgen terwijl ze in werkelijkheid de placebo ontvangen, of omgekeerd. Deze benaderingen zijn een geweldige manier om de werkelijke geneesmiddel-effecten te scheiden van de placebo-effecten, aldus Franklin Miller van de National Institutes of Health in de Verenigde Staten. Maar in hoeverre mag je proefpersonen misleiden? ‘Onder geen beding mogen we klinische onderzoeken doen waarbij we patiënten misleiden over wat ze ontvangen’, vindt Miller.
Colloca is het daar niet mee eens. Bij verborgen behandelingen weten patiënten weliswaar niet wanneer de geneesmiddeltoediening precies begint of eindigt, maar dat er een geneesmiddel zal worden toegediend, weten de patiënten weldegelijk. Daarom, zo redeneert ze, is er bij dat soort behandelingen gewoon sprake van informed consent, oftewel van toestemming na volledig informeren.
Kaptchuk zwengelt een andere discussie aan. Hij merkt op dat het onjuist is om te veronderstellen dat behandelingen alleen zinvol zijn als uit teststudies is gebleken dat ze beter scoren dan een placebo. ‘Het is nooit genoeg om een geneesmiddel enkel tegenover een placebo te testen’, zegt hij. In een studie die werd gepubliceerd in 2008 vergeleek zijn team drie ‘behandelingen’ voor het prikkelbare-darmsyndroom.2 De eerste groep patiënten ontving geveinsde acupunctuur en veel aandacht, de tweede groep kreeg ook geveinsde acupunctuur maar geen aandacht en de derde groep werd enkel op een ‘wachtlijst’ geplaatst.
De patiënten in de eerste twee groepen deden het beter dan de patiënten die zogenaamd op een wachtlijst waren geplaatst. De groep waarin de patiënten het gevoel hadden dat er naar ze werd omgekeken, rapporteerde een verbetering die gelijk was aan de effecten van geneesmiddelen die gewoonlijk werden ingezet bij de behandeling van het prikkelbare-darmsyndroom. Betekent deze vondst dat die geneesmiddelen geen goedkeuring verdienen, zelfs als patiënten er beter aan toe zijn met die geneesmiddelen of placebo’s dan met geen enkele behandeling?
Dit onderzoek laat onder meer zien dat het placebo-effect kan worden versterkt door het combineren van factoren die bijdragen aan het effect. Allerlei factoren kunnen daarbij een rol spelen. Zelfs van horen zeggen kan helpen, zegt Colloca, zoals vernemen dat een behandeling bij anderen heeft geholpen. Conditioneren door herhaling, zoals bij het proces dat ik doormaakte, is een andere belangrijke factor. ‘Veel onderzoeken hanteren de herhaalde toediening van geneesmiddelen, en activeren zo leermechanismen die leiden tot een verhoogde placebo-respons’, zegt Benedetti.
Dat is een extra reden om klinische onderzoeken te veranderen, pleit hij. Dat zou bijvoorbeeld kunnen verklaren waarom de placebo-effecten sterker lijken te worden in klinische onderzoeken, en daarmee problemen veroorzaken voor farmaceutische bedrijven die proberen te bewijzen dat hun producten juist beter zijn dan een placebo. Het gaat niet alleen om het ontwarren van het placebo-effect van de werking van een geneesmiddel. Het draait ook om het benutten van het vermogen. Zo denkt Colloca dat het conditionerende effect kan worden gebruikt voor het verlagen van de doses van pijnstillers die mogelijk gevaarlijke bijwerkingen hebben.
Het probleem met het trachten het placebo-effect te gebruiken, zegt Miller, is dat de term voor verschillende mensen een verschillende betekenis heeft. Veel artsen geloven dat placebo’s geen ander effect hebben dan het tevreden stemmen van patiënten die een of andere behandeling eisen. ‘Mensen zeggen dat het ruis is, of niets, of louter iets waarmee je de patiënt plezier doet’, zegt Miller.
Diegenen die betrokken zijn bij klinische onderzoeken neigen er daarentegen toe het vermogen van placebo’s te overschatten. Kijk maar naar de manier waarop onderzoeken worden uitgevoerd. Als de mensen in de controlegroep, die de placebo’s ontvangen, beter worden, wordt dat bijna altijd toegeschreven aan het placebo-effect.
Maar er zijn in feite veel andere redenen waarom diegenen in de controlegroep vooruit kunnen gaan. Veel aandoeningen verbeteren bijvoorbeeld vanzelf als je maar lang genoeg wacht. Om een onderscheid te maken tussen het schijnbare effect van een placebo en het werkelijke effect moet je een placebo-behandeling vergelijken met het achterwege laten van een behandeling, zoals bij het prikkelbaredarmsyndroomonderzoek.
In een artikel gepubliceerd in 2008 stellen Miller en Kaptchuk dat zelfs maar het idee van een placebo zo beladen is dat het moet worden afgedankt. Ze opperen dat artsen en onderzoekers in plaats daarvan moeten denken in termen van ‘contextueel genezen’: dat aspect van genezen dat wordt geproduceerd, geactiveerd of versterkt door de context van de klinische ontmoeting, in plaats van door de specifieke voorgeschreven behandeling.
Hoe je het ook wilt noemen, als je probeert het placebo-effect te benutten, levert dat netelige ethische problemen op: kunnen artsen het toepassen zonder tegen de patiënt te liegen? Misschien. Als ik moet afgaan op mijn schokervaring voorkomt het weten dat je een placebo ontvangt niet noodzakelijk dat die een uitwerking heeft.
‘Het is een ingewikkeld geval, maar het verdient veel meer aandacht’, zegt Miller. ‘Het veld moet de aandacht richten op het vinden van ethisch aanvaardbare manieren die het gebruik van placebo’s in de klinische praktijk mogelijk kunen maken.’
Artsen zitten echter niet echt te wachten op de resultaten van diepgaande onderzoeken die laten zien of placebo’s wel of niet effectief en ethisch kunnen worden gebruikt voor specifieke aandoeningen. Volgens peilingen schrijft de helft van de artsen
regelmatig een placebo voor en een aanzienlijke minderheid doet dat niet alleen om af te komen van de patiënt in de spreekkamer, maar omdat ze geloven dat placebo’s objectieve voordelen kunnen leveren.
Bewijzen ze hun patiënten een slechte dienst? In 2001 voerde onderzoeker Asbjørn Hróbjartsson van het Nordic Cochrane Institute in Stockholm een meta-analyse uit van 130 klinische onderzoeken waarin een placebogroep werd vergeleken met een groep die geen behandeling kreeg, om het ‘werkelijke’ placebo-effect vast te stellen. De studies omvatten 7500 patiënten die leden aan veertig verschillende aandoeningen, van alcohol-verslaving tot parkinson. De meta-analyse wees uit dat in zijn totaliteit placebo’s geen significante effecten hadden. Twee jaar later publiceerde het team van Hróbjartsson een nader onderzoek met gegevens van 11.737 patiënten. ‘De resultaten zijn weer hetzelfde’, zegt Hróbjartsson. Placebo’s worden overschat en zijn grotendeels niet effectief, concludeert hij, en artsen moeten stoppen ze voor te schrijven. Een derde review van 202 klinische onderzoeken levert dezelfde boodschap.
Als je echter alleen die studies beschouwt waarvan de uitkomsten zijn gestoeld op wat de patiënten melden, dan lijken placebo’s een klein maar significant effect te hebben, zegt hij. Met andere woorden: het placebo-effect kan ervoor zorgen dat je je beter voelt, zelfs als dat in werkelijkheid niet het geval is. Betekent dit dat het geen reëel effect is? Werd ik misleid toen ik zei dat de zware schokken aanvoelden als lichte schokken? ‘Wat betekent “reëel” in deze situatie?’, antwoordt Hróbjartsson. ‘Mijn zorg is niet zozeer of placebo-effecten reëel zijn of niet, maar of er bewijs is voor klinisch relevante effecten.’
Het geven van volop aandacht en zorg aan patiënten is waar placebo-interventie moet eindigen, denkt hij. ‘Voor de meesten onder ons in het veld is dat gewoon een andere manier van zeggen “dat je een goede arts moet zijn”.’ Colloca en Benedetti denken dat er ruimte voor meer is. ‘We weten al dat placebo’s niet overal werken, daarom vinden we de geringe omvang van het placebo-effect in die meta-analyse helemaal geen verrassing’, zegt Benedetti. ‘Het is alsof je het effect van morfine wilt testen bij darmaandoeningen, pijn, hartziekten, huwelijksproblemen, depressie enzovoort. Als je de effecten van morfine bij al deze gevallen middelt, dan zou daar uitkomen dat morfine niet effectief is.’
De andere reden om de meta-analyses niet al te serieus te nemen, is het bewijs dat placebo’s meetbare biochemische effecten kunnen hebben. De afgifte van pijnstillende endorfinen, bijvoorbeeld, is bevestigd door te laten zien dat geneesmiddelen die de endorfine-afgifte blokkeren ook het placebo-effect op pijn blokkeren. Ook is aangetoond dat placebo’s bij mensen met de ziekte van Parkinson de afgifte van dopamine kunnen inschakelen. In 2004 toonde Benedetti aan dat, na conditioneren, individuele zenuwcellen in de hersenen van parkinson-patiënten net zo reageerden op een zoutoplossing als dat ze reageerden op het authentieke geneesmiddel dat het trillen moest verlichten.
Wat het placebo-effect betreft, zo lijkt het, bestaat er niet zoiets als eenvoud. We moeten nog veel leren over dit ongrijpbare verschijnsel.