DNA-chips niet de heilige graal in het onderzoek naar tumorresistentie

Chemotherapie van kanker gaat gepaard met ernstige bijwerkingen. De patiënt neemt die bijwerking op de koop toe als de chemotherapie effectief is tegen de tumor. Het gebeurt helaas echter nogal eens dat de tumor niet reageert, zodat de patiënt alle bijwerkingen krijgt, terwijl de tumor gewoon doorgroeit.
Wij zouden daarom graag een methode ontwikkelen om vóór de behandeling al vast te kunnen stellen of de tumor gevoelig is voor de in te stellen chemotherapie. De algemene verwachting in het veld was dat zogenaamde genexpressieprofielen het antwoord zouden leveren. Daarbij onderzoek je met DNA-chips welke van de pakweg 30.000 humane genen actief dan wel inactief zijn in de tumor.

De eerste resultaten hiervan bij patiënten zijn echter teleurstellend. Het gros van de oncologen denkt dat dit komt omdat de patiëntenseries nog te klein zijn. Als je maar voldoende tumoren analyseert en het verkregen genexpressieprofiel correleert met de uitkomst van de chemotherapie, dan moet het probleem kunnen worden opgelost.
Ik denk dat dit onjuist is. Het probleem is dat één gemuteerd gen al kan leiden tot resistentie, bijvoorbeeld doordat het medicijn de tumorcel niet meer ingebracht kan worden. Er zit zoveel ruis in het systeem, dat wil zeggen er is zoveel variatie tussen individuen en tumoren, dat je wel zeer grote aantallen patiënten nodig hebt voordat je via correlaties tot aanknopingspunten komt.

Ik denk dus dat we er alleen uitkomen door meer fundamenteel onderzoek te doen naar resistentiemechanismen in geschikte modelsystemen zoals bijvoorbeeld de muis. In het verleden brachten we humaan tumorweefsel in bij muizen. Dit lichaamsvreemde weefsel activeert het (weliswaar verzwakte) immuunsysteem van de muis, waardoor het gemakkelijker is om mensenkanker te genezen in muizen.
Dit model is echter minder realistisch. Wij zijn daarom heel enthousiast over een nieuw muismodel dat mijn collegae hier hebben ‘ontwikkeld’ door twee tumor onderdrukkende genen bij de muis uit te schakelen. In deze genetisch gemuteerde muizen, die verder genetisch identiek zijn, kan spontaan borstkanker ontstaan, waardoor het model meer begint te lijken op de situatie bij de mens.

Langs deze weg moeten kandidaat-genen worden geïdentificeerd, waarvan een veranderde expressie aanleiding kan geven tot resistentie. Gerichte analyse van deze kandidaat-genen, in plaats van de analyse van het totale genprofiel van tumoren, zal mijns inziens de oplossing van dit urgente probleem moeten leveren.

Piet Borst
Staflid sectie Moleculaire Biologie
Nederlands Kanker Instituut –
Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis
Amsterdam

Plaats een reactie